Nota: Este artigo foi traduzido do original publicado no site European Scientist, da autoria de Philippe Stoop. A tradução e publicação no site SCIMED foi feita com a devida autorização.
Existe um consenso científico de que os pesticidas causam cancro entre os agricultores. Esta conclusão foi confirmada pelos tribunais, na medida que um tipo de cancro, o linfoma não-Hodgkin, foi classificado em França como uma doença profissional que afeta os agricultores devido à exposição aos pesticidas. Quantos agricultores foram vítimas desta doença? Surpreendentemente, o INSERM (Instituto Nacional Francês de Saúde e Pesquisa Médica), quando recentemente abordado por uma missão inter-ministerial francesa, declarou que não era possível quantificar o número [1]. Como é que ainda estamos nesta fase, com uma doença cuja ligação ao trabalho agrícola está tão bem documentada? Para obter alguma perspectiva sobre isso, precisamos olhar para trás na história da investigação sobre a saúde dos agricultores…e como progressivamente perdeu o rumo!
Preocupações decorrentes dos estudos retrospectivos de caso-controlo
A investigação sobre os efeitos a longo prazo dos pesticidas nos agricultores descolou na década de 70, quando as pessoas se tornaram mais conscientes sobre os efeitos do acumulação dessas substâncias no meio ambiente. Isto foi especialmente verdadeiro para os pesticidas organoclorados. Como essa era uma análise pós-facto do impacto de produtos que já estavam em uso por um longo período de tempo, a primeira investigação epidemiológica consistiu em estudos retrospectivos de caso-controlo. [2] Esse tipo de investigação é conhecida por ser potencialmente susceptível a muitos vieses, mas, como fornece resultados rápidos, é normalmente usado nos estágios iniciais para identificar um novo problema de saúde.
Esses primeiros estudos de caso-controlo revelaram rapidamente que os agricultores estavam sobre-representados entre as vítimas de um número bastante grande de patologias, principalmente cancros e distúrbios neurológicos. Infelizmente, esses estudos retrospectivos não permitem um cálculo preciso do número de casos sobre a média das populações expostas. Além disso, não é tarefa fácil reconstruir a lista de produtos aos quais os agricultores estudados foram expostos, em alguns casos há muito tempo atrás.
Coortes prospectivas: resultados tranquilizadores
Esses resultados perturbadores iniciais desencadearam uma série de coortes, ou seja, estudo do surgimento de doenças em grandes populações de agricultores, que ainda estão em boas condições de saúde, associando a vigilância do uso de pesticidas. Estas coortes são a base para os chamados estudos prospectivos, que são muito mais caros do que os seus homólogos retrospectivos, porque exigem a coleta de grandes quantidades de informações e levam mais de 10 anos para começar a produzir resultados significativos. Mas são muito mais confiáveis e só com estes estudos conseguimos calcular as taxas de incidência (número de novos casos a cada ano) e as taxas de mortalidade (número de mortes causadas a cada ano) entre os agricultores e comparar esses números com os da população em geral. As duas maiores coortes neste tópico são:
- A coorte de 1993 da AHS (Agricultural Health Study) nos EUA, que segue a saúde de aproximadamente 90.000 agricultores (operadores de pesticidas e as suas esposas);
- A maior coorte Francesa (Agrican, de 2005), monitoriza aproximadamente 180.000 pessoas, uma amostra muito significativa da população agrícola francesa. Além disso, a coorte Agrican também inclui uma proporção significativa de agricultores que não usam pesticidas, o que pode levar ao estudo de fatores potencialmente confundidores, ou seja, outros fatores de risco à saúde além dos pesticidas, mas que também estão associados ao trabalho agrícola.
Essas coortes prospectivas finalmente tornaram possível calcular a incidência padronizada de doenças e mortalidade para os agricultores em comparação com a população em geral. Esses estudos devem, portanto, permitir que os investigadores identifiquem o número de casos excessivos entre os agricultores em comparação com a população em geral. Por exemplo, uma incidência padronizada de 1,10 entre os agricultores significa que houve 10% mais novos casos da doença nesse grupo em comparação com o número de casos que afetam a população geral.
Os resultados das duas coortes são muito consistentes…e devem ser tranquilizadores, a julgar pela interpretação tradicional de razões de incidência padronizadas e taxas padronizadas de mortalidade:
Tabela 1: Taxas de incidência e mortalidade padronizadas para diferentes formas de cancro nas coortes Agrican (F) e AHS (EUA). Referências: Incidência: Koutros et al. / J Occup Environ Med. 2010 November; 52(11): 1098–1105 (pesticide operators; 1st figure: Iowa; 2nd figure: North Carolina) C. Lemarchand et al. / Cancer Epidemiology 49 (2017) 175–185 (men using pesticides) Mortalidade: Waggoner et al., Am J Epidemiol 2011;173:71–83 (men using pesticides) Lévêque-Morlais et al. 2014 : Int Arch Occup Environ Health DOI 10.1007/s00420-014-0933-x
A mortalidade padronizada dos agricultores não é acima do normal para qualquer forma de cancro. De fato, sua mortalidade é significativamente menor do que a da população geral para a maioria dos tipos de tumores, enquanto a mortalidade está na média para o resto.
No que diz respeito à incidência de cancro, os resultados globais para os agricultores não são tão bons quanto para a mortalidade, mas ainda são muito tranquilizadores em geral. A incidência de cancro nos agricultores é significativamente maior para apenas três tipos de cancro: cancro do lábio, próstata e mieloma múltiplo. Vamos falar desses três casos particulares num artigo futuro, mas, por enquanto, vamos começar com uma visão geral dos resultados globais: para cerca de 1/3 dos cancros estudados (principalmente cancros dos tratos respiratório, digestivo e da bexiga), a incidência de cancro nos agricultores que usam pesticidas é significativamente menor que a média; para quase 2/3 dos outros tipos de cancro, não há diferenças significativas comparando com a população em geral. Além disso, esses resultados não significativos são tipicamente menores que 1 e apresentam intervalos de confiança relativamente estreitos, tornando improvável que ocultem muitos efeitos dos pesticidas que possam ter passado pelo “filtro” estatístico. A semelhança dos estudos Agrican e AHS dão uma credibilidade ainda maior aos resultados.
Os resultados desses estudos de coorte, projetados para confirmar ou contradizer os resultados dos estudos de caso-controlo, devem, portanto, ser considerados tranquilizadores. Se aderirmos à interpretação usual de incidência padronizada e mortalidade, existem apenas três formas de cancro que afetam os agricultores significativamente mais do que a população em geral e essa diferença é apenas para incidência e não para a mortalidade.
O “efeito trabalhador saudável”: uma verdade estatística ou um pretexto?
Surpreendentemente (ou não), estes resultados não receberam muita atenção em revisões bibliográficas oficiais ou meta-análises e nenhuma razão clara foi oferecida. Na verdade, foi a mencionada missão inter-ministrial à INSERM, sobre os pesticidas [3] que levou o INSERM a dar a explicação mais transparente para a sua relutância em falar destes números: o estilo de vida dos agricultores está associado a vários fatores que os protegem do cancro. Eles fumam menos que a população em geral e muitas vezes têm uma dieta mais equilibrada, o que poderia explicar a baixa incidência dos cancros respiratórios e digestivos. Também vemos este efeito do “trabalhador saúdavel” noutras ocupações que envolvem o exercício físico regular, muitas vezes tornando esses profissionais mais saudáveis do que a média. Consequentemente, o INSERM adverte que estes efeitos favoráveis podem esconder ou mascarar os efeitos negativos dos pesticidas. Por outras palavras, alguns cancros relacionados com pesticidas podem passar despercebidos quando se comparam os agricultores à população geral, uma vez que o estilo de vida mais saudável dos agricultores pode compensar este efeito. É por isso que o INSERM adverte contra um uso excessivamente “simplista” da incidência padronizada, onde a incidência normal indicaria que os pesticidas não têm nenhum impacto.
Essa relutância por parte dos epidemiologistas é perfeitamente compreensível, mas isso significaria que a incidência padronizada e a mortalidade que eles continuam a calcular nas suas publicações não são indicadores válidos. Portanto, é um tanto surpreendente que esse problema ainda não tenha sido abordado, considerando que os primeiros trabalhos sobre coortes prospectivos têm cerca de dez anos. É prática comum noutras áreas corrigir a incidência com base no consumo de tabaco ou álcool e vários estudos sobre agricultores fizeram exatamente isso. A objeção mais geral baseada no efeito do “trabalhador saudável” poderia ser mitigada pelo desenvolvimento de figuras padronizadas de incidência, onde a população de referência não seria mais a população geral, mas sim a força de trabalho geral. No entanto, até hoje, o INSERM não fez nenhuma proposta a esse respeito.
O raciocínio do INSERM deveria ser verificável na coorte Agrican. Por outras palavras, se para alguns cancros há um efeito do “trabalhador saudável” que mascara o efeito adverso dos pesticidas, é lógico que a incidência de cancro nos agricultores que não usam pesticidas seja menor do que a incidência nos agricultores que os utilizam. De fato, o frequentemente mencionado “efeito do trabalhador saudável” deveria ser visível entre os grupos de agricultores (não-utilizadores e convencionais), a saúde dos não-utilizadores não sendo diminuída pelo efeito adverso dos pesticidas. No entanto, os números mais recentes fornecidos por Agrican sobre a incidência de câncer [4] não refletem esse efeito. Na verdade, eles mostram a tendência oposta [5]!
Figura 1: Incidência padronizada do cancro (todos os tipos) entre agricultores e trabalhadores agrícolas na coorte Agrican, com base no uso de pesticidas (“utilizadores de outros pesticidas” são aqueles que usaram somente produtos veterinários ou pesticidas para manter áreas não cultivadas). Os pontos representam o valor médio enquanto as linhas verticais mostram o intervalo de confiança (95%). Os autores não realizaram uma análise estatística para verificar se as diferenças entre essas três populações são significativas, mas notamos que os intervalos de confiança de 95% (linhas verticais) para usuários e não usuários de pesticidas não se sobrepõem. Portanto, é provável que essa diferença seja significativa…mas com maior risco de cancro nos não utilizadores de pesticidas!
É certo que um exame mais detalhado dos diferentes tipos de cancro indica que os intervalos de confiança encontrados para os agricultores que não usam pesticidas são altos demais para tirar conclusões confiáveis. Mas, de qualquer forma, não há atualmente nenhuma evidência para apoiar estatisticamente a hipótese de que os fatores que protegem os agricultores do cancro são fortes o suficiente para mascarar os supostos efeitos nocivos dos pesticidas.
A corrida em direção à irrefutabilidade
Portanto, os epidemiologistas rejeitaram o uso da incidência padronizada e da mortalidade para determinar se os pesticidas causam cancro nos agricultores. No entanto, a veracidade da sua objeção razoável (o efeito “trabalhador saudável”) ainda precisa de ser comprovada. Em vez de tentar provar estatisticamente a existência do efeito “trabalhador saudável” comparando os utilizadores e os não-utilizadores de agrotóxicos à população de trabalho geral, estudos recentes optaram por comparar grupos de agricultores com base nas culturas que cultivam. Várias publicações recentes sobre a coorte Agrican destacam diferenças significativas na incidência de alguns tipos de cancro com base nas culturas produzidas ou animais criados na quinta. Uma vez que os pesticidas são geralmente utilizados apenas numa faixa bastante estreita de culturas, estes resultados são geralmente interpretados como indicadores de que pesticidas específicos são responsáveis por um número excessivo de casos de cancro. Esta é sem dúvida uma abordagem interessante, mas ainda existem duas lacunas bastante problemáticas que caracterizam esses estudos:
1. Deixaram de fornecer uma comparação com a população geral. Por exemplo, é interessante salientar que há mais casos de cancro da próstata entre os pastores do que entre os não-pastores, como uma publicação recente da Agrican mostrou [6]. Mas isso ainda não nos diz se os agricultores das pastagens sofrem mais com cancro da próstata do que a população em geral.
2. Estas comparações entre os sistemas de produção agrícola distinguem entre um número bastante grande de culturas e/ou espécies animais. No exemplo já citado, os autores distinguiram a incidência de cancro da próstata associado a 13 culturas diferentes. Análises como estas são tipicamente afetadas pelo bem conhecido efeito de “comparação múltipla”, isto é, o risco de obter um resultado estatisticamente significativo que é simplesmente devido ao acaso quando se realiza um grande número de testes estatísticos. No caso dessas 13 comparações, um cálculo de probabilidade elementar mostra que esse risco é de 49% (1-0.9513) [7]. Resultados como esses não devem ser considerados como um alerta sério, a menos que uma das duas condições a seguir seja atendida:
- Ou a sua gravidade é confirmada por um teste estatístico adicional para eliminar o efeito de “comparação múltipla” (teste de Bonferroni ou abordagem FDR), e nenhum destes testes foram realizados neste estudo;
- Ou observamos o mesmo tipo de resultado para a mesma cultura e o mesmo cancro numa outra coorte. Até onde sabemos, a ligação entre o cancro da próstata e os pastores não foi observada em nenhum outro lugar. A coorte americana de AHS não mostra nenhuma ligação significativa entre a criação de gado e o cancro da próstata. [8]
Em estudos como este, que comparam os riscos com base na cultura, podem ser obtidos resultados significativos, mas estes podem ser devidos ao acaso e nunca são confirmados. No entanto, mantêm a suspeita de algum efeito nocivo dos pesticidas, embora não se saiba se o excesso de casos observados para certas culturas se deve a um risco maior do que na população geral. O campo dos possíveis efeitos dos pesticidas tornou-se, assim, cada vez mais restrito a alguns tipos de cancro e certas culturas baseadas em argumentos científicos que são cada vez mais ambíguos.
Da hipótese científica ao consenso irrefutável
Como vimos nesta breve história de estudos epidemiológicos, a plausibilidade dos possíveis efeitos dos pesticidas no aumento de risco de cancro nos agricultores diminuiu constantemente ao longo do tempo.
- Os estudos iniciais de caso-controlo sugeriram efeitos adversos perceptíveis para todos os agricultores para cerca de uma dúzia de tipos de cancro.
- Coortes prospectivas indicam apenas evidência séria (mas não completamente consistente) para três tipos de cancro: cancro do lábio, próstata e mieloma múltiplo. No entanto, como veremos num artigo futuro, estudos recentes sobre esses três tipos de cancro lançam muito pouca luz sobre as incertezas existentes, ou seja, não explicam a discrepância entre taxas de incidência e mortalidade e não indicam causas para o número de casos acima da média também observado em agricultores que não usam pesticidas.
- A tendência atual é fazer comparações entre subpopulações de agricultores que devem demonstrar o risco de pesticidas associados às culturas que cultivam. No entanto, os métodos que eles usam são cada vez mais questionáveis do ponto de vista estatístico e não fazem comparações com a população geral.
O facto é que a quantidade de evidências necessárias para sugerir um efeito carcinogénico dos pesticidas diminuiu constantemente. Os resultados que sugerem um perfil de segurança dos pesticidas (com credibilidade na medida em que confirmam a validade dos procedimentos de aprovação) são sistematicamente rejeitados e com objeções reconhecidamente plausíveis, mas que os epidemiologistas nunca conseguem validar.
- Taxas de incidência padronizadas que são normais ou até menores do que 1 são descartadas porque podem ser influenciadas por um misterioso efeito do “trabalhador saudável” regularmente invocado por epidemiologistas que nunca tentam corrigir ou mesmo medir esses efeitos reconhecidamente plausíveis.
- O facto de que não houve diferença entre os agricultores que usam e aqueles que não usam pesticidas nunca foi abordado ou foi interpretado como demonstrando “contaminação” do grupo livre de pesticidas, mas mais uma vez sem qualquer prova.
Essa alteração de discurso reflete a mudança no status epistemológico da hipótese de um efeito carcinogénico dos pesticidas nos agricultores. Por outras palavras, ele evoluiu progressivamente do status de hipótese de trabalho científico para o de consenso irrefutável. No entanto, embora contraintuitivo, o termo irrefutável não é nada lisonjeiro. Desde o trabalho de Karl Popper, acredita-se que a principal diferença entre a verdadeira ciência e a pseudociência é a sua refutabilidade: uma hipótese verdadeiramente científica é aquela para a qual se pode imaginar uma experiência que a refuta. A hipótese inicial de que os pesticidas causam cancro nos agricultores é, de facto, uma hipótese científica. Ele pode ser refutado (ou validado), medindo a incidência de cancro entre os agricultores que usam pesticidas e comparando com o resto da população. Mas vimos que essa hipótese já tendeu mais para a refutação. A nova hipótese que afirma que o efeito prejudicial dos pesticidas pode ser mascarado pelo chamado efeito “trabalhador saudável” é também uma hipótese científica, isto é, pode ser refutada (ou validada) de duas maneiras:
- Comparando a incidência de cancro em agricultores ao de outras ocupações que envolvem atividade física moderada;
- Comparando a incidência de cancro em agricultores que usam pesticidas e agricultores que não usam nenhum.
Como nenhuma dessas comparações foi feita até o momento, a refutabilidade dessa hipótese permanece inteiramente teórica.
Se os estudos de coorte de agricultores querem recuperar o verdadeiro status científico, é mais do que tempo que os epidemiologistas definam quais os critérios que estariam preparados para aceitar como indicadores de que a incidência ou a mortalidade de um tipo de cancro nos agricultores é normal. Isto é tanto mais necessário quanto o princípio da precaução exige a definição dos critérios segundo os quais uma tecnologia pode ser considerada inofensiva. Este é precisamente o trabalho das agências de saúde. Eles são os responsáveis por declarar, com base em resultados experimentais, que um produto pode ser considerado não perigoso. Se os investigadores não conseguirem decidir sobre um conjunto de regras que lhes permitam tomar a mesma decisão (o que é compreensível, afinal, esse não é o trabalho deles), cabe às agências, com base no trabalho realizado por especialistas sobre os resultados estudos epidemiológicos, tirar conclusões claras e operacionais ao invés de permitir que hipóteses suspeitas e não validadas permaneçam indefinidamente.
Além disso, as publicações do INSERM sobre a coorte Agrican são vítimas das principais armadilhas que afetam a comunidade científica: foco em resultados estatisticamente significativos [9]. Nenhuma análise adicional é conduzida sobre a massa de resultados não significativos (exceto meta-análises para tentar torná-los significativos…). Embora a noção de resultado “não significativo” realmente cubra duas realidades muito diferentes:
- Os resultados que são verdadeiramente “não significativos” porque o seu excessivo intervalo de confiança impede qualquer possibilidade de interpretação;
- Os resultados “quase-significativos”, cuja probabilidade crítica (probabilidade de que eles são devidos ao acaso) é pouco mais de 5% e cujo valor evidencial é, portanto, um pouco inferior àquele que recebe o selo sagrado de “estatisticamente significativo”.
Figura 2: Exemplos de incidência padronizada obtida para 3 formas de cancro na avaliação mais recente da coorte Agrican para agricultores que usam pesticidas. Os pontos representam o valor médio enquanto as linhas verticais mostram o intervalo de confiança (95%). Em publicações científicas, a análise concentra-se em resultados significativos (cujo intervalo de confiança não ultrapassa o valor de 1 – linha horizontal vermelha), especialmente se forem maiores que 1, pois são eles que indicam uma ligação entre a exposição a pesticidas e o cancro. Muito pouca atenção é dada aos resultados não significativos, mesmo que o seu valor seja diferente de acordo com a perícia sanitária realizada. No exemplo dado, é impossível concluir qualquer coisa sobre a incidência de cancro de fígado porque a largura de seu intervalo de confiança é muito maior do que o seu desvio de 1. Por outro lado, o resultado relativo ao cancro retal, embora não significativo também , é muito mais relevante em perícia sanitária porque o valor de 1 está muito próximo do limite superior do seu intervalo de confiança. Uma análise complementar simples seria suficiente para calcular a probabilidade de um número excessivo de casos de cancro retal, mas é óbvio que essa probabilidade é apenas ligeiramente superior a 5% (o nível de significância típico). A especialização sanitária precisa desse tipo de análise, destacando a importância de resultados não significativos para priorizar a investigação, mas os investigadores não a estão a fornecer.
A distinção entre estes dois tipos de resultados será importante para orientar pesquisas futuras. Com relação ao exemplo ilustrado na Figura 2, é provável que a incerteza continue a diminuir em relação aos resultados do cancro do reto, à medida que o estudo de coorte continua sendo avaliado, até atingir um nível em que possa ser concluído, sem grande risco de erro que esta forma de cancro não apresenta nenhum perigo particular aos agricultores. Em contraste, para o cancro do fígado, o número de casos atualmente observados é muito baixo e, como resultado, a amplitude da incerteza é tão grande que é improvável que resultados mais claros sejam obtidos no futuro apenas da coorte Agrican. Portanto, será vital analisar o poder estatístico dos resultados não significativos do Agrican, apesar de não ser uma prática comum na pesquisa (mas é perfeitamente aceitável para as agências de saúde).
Enquanto esperávamos que a ANSES (Agência Francesa de Segurança Alimentar) assumisse uma posição firme, estamos presenciando este estranho paradoxo: com a Agrican, a França tem a maior coorte prospectiva de agricultores do mundo, mas as suas decisões sobre o reconhecimento profissional doenças não conseguem levar em conta os resultados dessa coorte. Nenhum dos três únicos tipos de cancro para os quais a Agrican fornece sinais de alerta é atualmente classificado como um risco profissional. Em contraste, o linfoma não-Hodgkin está incluído nas tabelas de doenças ocupacionais, embora a Agrican não forneça evidências para essa decisão. Só esse assunto merece um artigo de acompanhamento, porque é indicativo de outros problemas científicos que ainda precisam ser resolvidos pela abordagem usada pelos epidemiologistas. Este artigo também fornecerá uma oportunidade para examinar a força de um argumento muitas vezes considerado decisivo pelos oponentes de pesticidas: casos de relações dose-resposta entre a exposição a pesticidas e o risco de certos tipos de cancro.
Philipe Stoop
Membro correspondente da Academia Francesa de Agricultura. Engenheiro Agrícola Montpellier Sup Agro, especialização em entomologia agrícola (1983), doutor engenheiro AgroParisTech (1986), DESS informatização de empresas (Universidade Paris-Dauphine 2001), ocupou os cargos de perito agronómico para a Quantix Agro, gestor de projetos da Cropvision (CNES / Scot / Aventis / Quantix Agro) (2001), responsável pelos novos produtos ITK (2007) e desde 2011 até à data é diretor de pesquisa e inovação da ITK. Como tal, ele colabora com empresas de agronegócios como a Bayer Cropscience, Winfield LLC.
